Aproveitando a sinalização conservada e as vias metabólicas para melhorar a maturação de tecidos funcionais manipulados

npj Regenerative Medicine volume 7, Número do artigo: 44 (2022) Cite este artigo

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O desenvolvimento de tipos de células derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) oferece promessas para ciência básica, testes de drogas, modelagem de doenças, medicina personalizada e terapias celulares traduzíveis em muitos tipos de tecidos. No entanto, na prática, muitas células derivadas de iPSC se apresentaram como imaturas em função fisiológica e, apesar dos esforços para recapitular a maturidade adulta, a maioria ainda não atendeu aos padrões necessários para os tecidos pretendidos. Aqui, resumimos o estado de conhecimento disponível em torno dos mecanismos fisiológicos subjacentes à maturação celular em vários tecidos-chave. São explorados consolidadores de sinalização comuns, bem como potenciais sinergias entre vias de sinalização críticas. Finalmente, as práticas atuais em engenharia de tecidos fisiologicamente relevantes e design experimental são examinadas criticamente, com o objetivo de integrar maiores paradigmas de decisão e estruturas para alcançar estratégias de maturação eficientes, que por sua vez podem produzir tecidos derivados de iPSC de maior valor.

A comunidade científica está investindo pesadamente na engenharia de tecidos para produzir modelos altamente funcionais da maioria dos tecidos do corpo humano, que tanto elucidam os processos subjacentes ao desenvolvimento e função saudáveis ​​quanto os mecanismos subjacentes à patologia. Como resultado, a engenharia de tecidos alcançou avanços consideráveis ​​na última década e possui um potencial significativo para aplicação em terapia celular e geração de órgãos artificiais para implantação. Impulsionado por uma visão de longo prazo para a recapitulação fisiológica, um objetivo de curto prazo para a aplicação de tecidos modificados reside no teste pré-clínico de drogas para eficácia e toxicidade específicas do tecido. Outro impulsionador significativo da triagem farmacêutica é a taxa de perda severa de drogas no atual paradigma de ensaio clínico. Esse desafio carrega um fardo de custo significativo e é ineficiente em relação ao tempo de desenvolvimento, vida dos animais e resultados dos participantes do estudo que poderiam ser melhor investidos com candidatos a medicamentos que foram melhor filtrados por meio de modelos pré-clínicos altamente confiáveis ​​(por exemplo, humano funcional in vitro tecidos em oposição a linhagens de células humanas imortalizadas e modelos animais in vivo, ambos os quais carregam certa imprecisão inerente1). Além disso, os recalls de medicamentos pós-lançamento demonstram que mesmo os medicamentos comercializados com sucesso podem acarretar riscos significativos para a população que não podem ser detectados mesmo no ambiente de médio rendimento dos ensaios clínicos em estágio avançado2,3. Ao reorientar os candidatos a medicamentos que falharam por razões de toxicidade ou ineficácia no início do processo e aprovar candidatos a medicamentos que podem ser viáveis ​​em humanos, mas não em modelos animais, benefícios significativos para o paciente, bem como economia de custos e tempo, podem ser obtidos no desenvolvimento de medicamentos confiáveis. Para chegar a esse ponto, é necessário um progresso contínuo na engenharia de tecidos que replicam de perto a função in vitro. O investimento generalizado no design de modelos de órgãos em um chip, que permitem a experimentação de sistemas microfisiológicos padronizados de alto rendimento, impulsionou o campo em direção à relevância comercial e clínica. No entanto, a maturidade funcional da maioria dos tecidos engenheirados é limitada pela extensão dessa maturação, apresentando assim um novo desafio para o campo da modelagem de sistemas que não parece ter uma solução simples e generalizável.

Até o momento, na engenharia de tecidos, atenção especial foi dada à estrutura do tecido e ao rendimento do sistema, com confiabilidade e robustez reconhecidas como essenciais para aceitação e uso generalizado por usuários da indústria e cientistas4. Além disso, o campo reconheceu a importância de métricas fisiológicas abrangentes e quantitativas para classificar os modelos; estes são geralmente emergentes (ou seja, quantitativos em si mesmos, mas difíceis de subdividir em fatores componentes mensuráveis ​​que explicam totalmente a apresentação). Exemplos de tal surgimento na forma de métricas fisiológicas funcionais, leituras ou pontos finais, dependendo do tipo de tecido, podem incluir cinética e dinâmica contráteis, função de barreira ou absorção, conectividade, eletrofisiologia ou manipulação de Ca2+ ou cinética metabólica (saída bioquímica ou fluxo desintoxicante)4 ,5. Essas métricas funcionais têm sido correlacionadas de forma onipresente com a arquitetura tecidual altamente específica e diferenciada (por exemplo, tecidos vascularizados, músculos com resistência fisiologicamente relevante, barreira hematoencefálica, criptas intestinais, portais hepáticos, etc.), além de permitir a recriação de estruturas relevantes interfaces funcionais, fluxo de fluido fisiológico e permeabilidade seletiva. Todas essas tentativas visam recapitular o nicho tecidual (ou seja, o ambiente bioquímico e mecânico local) o mais próximo possível. Além disso, a sinalização parácrina e autócrina, bem como o contato direto e os fenômenos de sinalização física, podem representar mecanismos subjacentes a grande parte dessa função. Muitos dos aspectos tradicionais e de alto rendimento da engenharia de tecidos (cocultura, organização de tecidos 3D) até o momento foram priorizados para recriar o nicho. Embora a complexidade física e os esquemas de (bio)fabricação necessários para criar alguns desses modelos tenham sido um desafio, houve avanços significativos. Como resultado, a recapitulação do nicho (bio)químico desses tecidos está agora começando a ser reconhecida como um campo ativo com oportunidade de alto rendimento para iteração.